哲别在1218年灭了屈出律所篡占的西辽，铁木真在1219年就御驾亲征“回族国”。所谓的“回族国”，便是花剌子模。花剌子模原为中古波斯的一省，其中心城市为兀笼格赤，就是今天乌孜别克共和国的乌儿干奇，在咸海东南、阿母河的南岸。花剌子模自成一国，是在公元第ll世纪之末、塞尔柱突厥人的朝代瓦解之时。
花剌子模曾是西辽的附属国，1199年，阿拉·乌德丁·穆罕默德（阿拉乌丁·摩诃末）继承汗位之后，就和乃蛮部的屈出律勾结，推翻了西辽直鲁古的政权。当时撒马尔罕与浩儿国都依附于西辽国，阿拉·乌德丁·穆罕默德计划让撒马尔罕汗斡思蛮对西辽独立，情愿改奉花刺子模为宗主国，改将献给西辽的岁币献给花剌子模。不久以后，斡思蛮后悔，对所娶的花剌子模公主冷淡，而对所娶的西辽公主宠爱，并且屠杀撒马尔罕城内的花剌子模侨民。阿拉·乌德丁于是在1211年兴兵讨伐，杀掉斡思蛮，将撒马尔罕据为己有。
浩儿国位于今日阿富汗的西部，国王是突厥人马赫谟德，在1213年被哈里发纳昔儿派人刺死，阿拉·乌德丁·穆罕默德的胞弟阿里·息儿当时在浩儿城作客，便趁机僭夺王位，向撒马尔罕城的阿拉·乌德丁·穆罕默德请封。阿拉·乌德丁·穆罕默德派使臣去赐锦袍给阿里·息儿，就在阿里·息儿试穿锦袍之时，使者将其杀死。于是，浩儿王国亡国，土地变成了花剌子模帝国的直属领域。
之后，阿拉·乌德丁·穆罕默德又战胜发儿斯国的国王撤德，收发儿斯国为藩属，取该国的赋税三分之一为岁币。里海西岸阿塞儿拜依姜国的兵，也被阿拉·乌德丁·穆罕默德战败，国王欧斯拜克纳贡称臣。志得意满的阿拉·乌德丁·穆罕默德变得不可一世，的确，他的版图很不小，他的军队也号称有四十万人之多；在他看来，成吉思汗也不过是东南的一个小国君长而已，他并不把成吉思汗放在眼里。
铁木真听说了这个不可一世的花剌子模可汗，于是派了人去看他，并对他说：“我看待你，如同看待所爱的儿子一样……我不再需要别人的土地，我只要你我的臣民之间能够彼此通商。”阿拉·乌德丁·穆罕默德听了这话，觉得很奇怪。他问铁木真派来的使者之一，在花剌子模出生的马赫谟德说：“成吉思可汗为什么要把我当儿子看待呢？这人有多少兵力？”马赫谟德说：“成吉思可汗的兵力，决不能与您的兵力相比。”于是，阿拉·乌德丁·穆罕默德便打发这些使者回去复命，答应通商，却并不称臣纳贡。
铁木真得到了阿拉·乌德丁·穆罕默德的回话，便传旨“诸王、诸那颜（首领）、诸将，各出私货”，各派可靠的仆役一两人，随那原已去过一趟而现在回来的人，再去花剌子模换取花剌子模的土产，结果竟有四百五十人之多，结队而去。
1218年，由四百五十人组成的蒙古商队带着众多金银、皮草、纺织品等贵重物品前往西方经商，途中行经花剌子模的边城讹答剌城。然而边城守将亦纳勒具克却将商队误以为是他国间谍而逮捕，亦纳勒具克向阿拉·乌德丁·穆罕默德报告，说来了四百五十名间谍。阿拉·乌德丁·穆罕默德说：“既然是间谍，立刻把他们正法。”于是，这四百五十人都不明不白地死于非命。
铁木真闻讯后，痛心疾首，愤恨不已，派使臣前往花剌子模讨个说法。然而阿拉·乌德丁·穆罕默德并未理会，甚至杀害使臣。铁木真恼羞成怒，气得走上山去，向天祷告，发誓替死者报仇。他立即召开军事会议商讨好战略事宜后，下令发动对花剌子模的战争。
1219年四月，铁木真把漠北后方的事交给皇弟帖木格，漠南的事交给皇女阿剌诲别吉。他御驾亲征，率领大军浩浩荡荡地向花剌子模挺进。花剌子模虽然军队人数众多、武器精良、粮食储备充足，然而国王阿拉·乌德丁·穆罕默德独断专行、国家民族复杂、人心不齐，所以战斗力并不强。
铁木真军队的战斗向来机动灵活，他长驱直入，在九月间到达讹答剌城，他留下察合台与窝阔台两个皇子攻打这座讹答剌城，另派皇子术赤率领一军，向西北走，进攻毡的与养吉干；派阿剌黑、速亦客秃、与塔孩共率一军，向东南走，攻打别纳客惕；他自己则带领小儿子拖雷渡过锡儿河，直攻布哈拉城以切断花剌子模新旧两京之间的道路。新京是撒马尔罕，旧京是兀笼格赤。
铁木真这四个军的战事都很顺利：察合台与窝阔台攻下了讹答剌城；术赤一连拿下了昔格纳黑、讹吉邗、巴耳赤刊、额失那思、毡的，并且也拿下邻近的养吉干；阿剌黑等三人的一军，攻下别纳客惕，也攻下忽毡(浩罕)；铁木真与拖雷所统率的一军，更是势如破竹，连下塞儿努黑、努儿。
1220年三月，当铁木真率领的人马到达布哈拉城时，城内的两万守军顽强抵抗，铁木真立即下令围城；城内守卫如同惊弓之鸟，人心惶惶。一心想要逃跑的守军，在抵抗了几天以后，于夜间开城出走，被铁木真的兵追到阿母河旁杀光。蒙古大军在城内洗劫完财物后，将它付之一炬。出于报复，蒙古军队攻下的城镇大都遭遇了肆意的杀戮，血染城池。
铁木真的下一个目标就是撒马尔罕。他到了撒马尔罕城下，巡视了三天，把捉来的布哈拉等地的俘虏，每十人用旗子一根，装作士兵模样。当时，撒马尔罕城内的守军，虽有四万人之多，却自以为比铁木真的兵少，于是在第四天早晨，开城出降。在这四万降兵中，以突厥中的康里人占多数。阿拉·乌德丁·穆罕默德惊得魂飞魄散，只得离开首都，逃向南方。
铁木真挑选了若干名壮丁当兵，又挑选了三万名工匠“分赏其诸子、诸妻、诸将”剩下的还有五万人；这五万人在缴纳了二十万枚金币以后，被准许回到城里去住。讨伐花剌子模的工作，到了占领这新都城撒马尔罕之时，可说已经完成了一大半。这个时候，铁木真到渴石城避暑，叫哲别与速不台两人各率一万骑兵，去搜捕花剌子模的国王阿拉·乌德丁·穆罕默德。
当蒙古军正式以阿拉·乌德丁·穆罕默德为讨伐对象时，他竟然全无当年的气概，望风而逃。一路提心吊胆的阿拉·乌德丁·穆罕默德途经巴里黑城到尼夏普儿城，再由卡斯芬城到哈隆堡、塞儿吉罕堡，最后由给兰镇到了里海之中的小岛阿比斯浑。他在阿比斯浑住了没有几天，就在担惊受怕中病死了。他的长子札兰丁·明布尔努继承了他的位置，离开阿比斯浑，领导花剌子模国军民，对蒙古军继续作战。
札兰丁·明布尔努可以说是铁木真一生所遇到的最强的对手之一。札兰丁·明布尔努其实与铁木真仅仅打过一仗，就在1221年十月的印度河边，德喇·伊斯马伊勒罕城的附近。而此前，札兰丁·明布尔努对术赤、察合台、窝阔台三人在兀笼格赤城交过手。兀笼格赤之所以能够守那么久，与札兰丁·明布尔努坐镇不无关系。
札兰丁·明布尔努很有心计谋略。他不是一个只知道拼苦战的将领，很擅长攻心计。他在父亲阿拉·乌德丁·穆罕默德死后，就深入民间，走了很多地方，并鼓动当地的反蒙情绪，继续组织新的劲旅。海拉特等地的人民，受到札兰丁·明布尔努的鼓动，纷纷杀死当地的蒙古官吏和驻军，并积极响应他的号召。一时间，札兰丁·明布尔努所集合的麾下，竟然有六七万人。
札兰丁·明布尔努就用这六七万人，于1221年八月在巴鲁安旷野，击溃了失吉刊·忽秃忽所统率的三万多蒙古兵。这是铁木真自率师西征以来，第一次(也是唯一的一次)所遭受的挫败。这时候，铁木真刚刚攻下巴米安城，听到失吉刊·忽秃忽的败讯，赶忙用急行军的速度，冲向札兰丁·明布尔努所驻扎的哈斯纳。到达之时，铁木真才知道札兰丁·明布尔努已经先他十五天之前离开了哈斯纳，向着印度的方向走了。
札兰丁·明布尔努之所以离开哈斯纳，其实是因为他的部队发生了内讧。当时花剌子模人额明·篾力克与突儿科曼人阿黑喇黑抢一匹虏获的战马。额明·蔑力克用鞭子打阿黑喇黑，札兰丁·明布尔努不加以惩戒，阿黑喇黑一怒之下，带了他的突儿科曼兵士与胡鲁只·突厥兵士自行撤退，而且唆使了浩儿国兵士的指挥官阿加姆·蔑力克带着浩儿国兵士一同离开，走向今日印度西北部的派夏蛙儿。于是，札兰丁·明布尔努也只得撤兵向南。
铁木真在哈斯纳扑了一个空，向南追，在印度河(“申河”)的河边，与札兰丁·明布尔努相遇。当时铁木真带来的兵有六万，而札兰丁·明布尔努经过内讧，剩下的兵马最多不过两三万人。这注定是一场恶战，两军交战，刀剑交锋。起初是札兰丁·明布尔努的右翼获胜，接着是铁木真冲断了札兰丁·明布尔努右翼与中军的联络，并且用奇兵爬上山，解决了札兰丁·明布尔努依山而守的左翼。最后，札兰丁·明布尔努战败之时，连人带马，从两丈的悬崖跳进印度河，奇迹般地渡河到达对岸，其英姿令铁木真都赞叹不已。
铁木真派千户带兵去印度搜，搜不到札兰丁·明布尔努。等到窝阔台为可汗以后，蒙古军才把札兰丁·明布尔努消灭。
铁木真西征花剌子模在中国的战争史上占有十分重要的地位，此次战役综合运用了军事、政治、外交等策略。铁木真的战略基本原则是：摧其坚、夺其魁，以解其体。在政治上，迫使对方贵族、官吏、宗教领袖、军事首领等代表人物降服；在军事上，针对花剌子模分军防守要点的特点，采用迂回及突然袭击等战术，逐次占领对方战略要点，从而取得了第一次西征的胜利。